融資，現金流，管線布局，商業化進展……創新藥企在行業的寒冬之中如何破局？聚焦資源、錨定機會、降本增效……寒氣襲人之時，創新藥企亟待找到適合自己的生存樣本。

在熱門的疫苗研發領域，曾因自主研發的新冠重組蛋白疫苗被喻為業界“黑馬”的三葉草生物已達成數座研發里程碑，其創新的新冠疫苗商業化進展及上市后的價值，成了業內頗受關注的問題。作為一家處于臨床試驗階段的生物制藥公司，三葉草生物從去年全年研發投入大增到今年6月刀刃向內，重新評估自身的產品管線，決定將資源優先配置給新冠疫苗相關產品，并擬貸款3億美元用于未來新冠疫苗上市后的商業化運營，拒絕在冬天里“冬眠”，三葉草生物成功交出三季度答卷，表現可圈可點。

如何應對挑戰、穿越寒冬，加快速度讓行業共同見證其創新成果的價值？這需要創新藥企在有研發實力的基礎上，作出理性的判斷，并拿出取舍的勇氣和堅持到底的韌勁。在這一點上，三葉草生物選擇了“聚焦資源”這一戰略來夯實內功，同時堅持致力于滿足國家乃至全球范圍內的疫苗需求、帶來產業貢獻。三葉草的做法，具有一定的樣本意義。

1 于滅活疫苗表現更優并明顯減少了新冠的家庭傳播，創新價值凸顯

今年6月以來，新冠病毒變異株奧密克戎BA.5/BA.4不僅展現出超強的免疫逃逸能力，且在真實世界當中表現出強勁的傳播能力，迅速成為了美國、英國、南非、葡萄牙等多個國家的主要流行毒株，其中BA.5占據了流行毒株的90%以上，是占主導地位的變異株。接種的新冠疫苗能否有效抵抗“狡猾”的主流變異株？這讓全世界都為之擔憂。

對此，中國已有不少疫苗生產商陸續針對奧密克戎變異株展開臨床試驗，不過相關研究數據（尤其是針對BA.5和BA.4變異株）仍然較少。在此情況下，三葉草生物宣布其“通用新冠加強針候選疫苗針對BA.5比滅活疫苗有更優的中和應答”這一消息可謂讓行業為之興奮。

9月，三葉草生物披露了正在進行的評估SCB-2019作為通用新冠加強針候選疫苗的III期臨床試驗的積極數據。數據顯示，針對BA.5變異株亞型和奧密克戎其他變異株亞型（BA.1和BA.2），在既往接種兩劑滅活疫苗的受試者中，接種SCB-2019作為異源第三劑相較于第三劑接種滅活疫苗誘導了高5至6倍的中和抗體水平；針對新冠原始毒株的免疫反應高12倍。

該項正在進行的III期研究還入組了一個子隊列，以評估SCB-2019作為第四劑加強針在既往接種三劑滅活疫苗的個體中接種，對比第四針同源滅活疫苗加強針的效果，初步數據預計將在2022年第四季度獲得。

在此之前，三葉草生物在8月公布的一項來自全球II/III期臨床試驗新結果亦能凸顯其疫苗優勢。數據表明，相較于安慰劑接種者，接種SCB-2019的人將新冠感染傳染給居住于同一家庭中另一人的可能性降低了84%，這一數據表明，接種SCB-2019可顯著減少新冠在家庭接觸者中的傳播，有望在社區內助力控制新冠的傳播。

SCB-2019（CpG 1018/鋁佐劑），是三葉草生物利用其專有技術平臺Trimer-Tag?開發的SCB-2019抗原，聯合兩種佐劑Dynavax CpG 1018佐劑和氫氧化鋁（鋁佐劑）組成的一款重組蛋白新冠疫苗。SCB-2019在成年人群（≥18歲）中進行的試驗顯示，接種SCB-2019 5個月后，該疫苗預防重度新冠肺炎的保護效力為100%，預防由任何毒株引起的需住院的新冠肺炎的保護效力為95%。

值得注意的是，好的佐劑可以減少每劑所需的抗原量，因此佐劑選擇在新冠疫情中很重要，而SCB-2019使用到的雙佐劑可在cGMP條件下大規模生產，有助于快速生產出更多的疫苗劑量。

在國內五大新冠疫苗技術路線中，重組蛋白技術路線具有安全高效、儲存方便、規模化生產等優勢，但其技術要求比較高。大多mRNA疫苗需要超低溫儲存和運輸條件，而SCB-2019因為研發技術加持可在2-8°C冷藏溫度下保持穩定、適合在全球范圍內儲存及分發這一特點，也加碼了其在全球商業化的價值。

當下，國內外疫情形勢依舊嚴峻，最新的BA.5.2.1.7變異株悄然蔓延。據國泰君安證券披露數據，截至9月7日，國內全程基礎免疫接種率為90.1%，加強免疫接種率為57.2%，仍存在較大的接種“缺口”。無疑，創新型的SCB-2019將為整個疫苗產業作出一定貢獻，也折射出三葉草生物的此次“聚焦”具備一定的現實意義。

2 “萬事俱備”，三葉草疫苗的底氣

從2020年立項到臨床數據表現亮眼，SCB-2019備受業內關注。2021年11月，三葉草生物登陸港交所，募資凈額人民幣15.37億元，以用于SCB-2019等疫苗的研發。

今年為適應行業“寒冬”，三葉草在戰略上作出了一定調整，將資源優先配置給新冠相關產品，而SCB-2019的“應變能力”顯示出其上市價值。但該疫苗的商業化進程如何？這讓許多人關心。

公開消息顯示，三葉草生物位于長興的自有生產基地為迎接GMP審查已做好充分準備，現已完成了之前確定的設施調整和完善工作。三葉草生物保持著與中國國家藥品監督管理局的積極溝通，進行SCB-2019的附條件生物制劑許可的滾動申請遞交，相關的關鍵溝通和流程工作已于近期完成或正在進行中。向中國國家藥品監督管理局的滾動遞交預計于2022年第四季度完成。

今年9月，三葉草生物的合同開發生產商（CDMO）獲得歐盟GMP認證，用于生產新冠候選疫苗SCB-2019（CpG 1018/鋁佐劑）。該歐盟GMP認證與公司向歐洲藥品管理局遞交的注冊申請相關聯，為該CDMO成功通過愛爾蘭衛生產品監管局核查后獲得，標志著SCB-2019的生產符合歐盟的質量和安全標準。在CDMO生產基地進行的SCB-2019生產相關的技術轉移活動已于2022年第三季度完成，預計于2022年第四季度完成向歐洲藥品管理局和世界衛生組織遞交注冊申請。

基于正在進行的注冊申請的遞交、積極的異源加強針結果，以及潛在的第四劑加強針的推廣，三葉草生物一直積極準備，以便在獲得注冊批準后實現商業化上市，目前已經戰略性地在一些主要省份開展了大量的實地工作。

隨著新冠病毒的持續演變和其他國家開始推廣新的加強針戰略，新冠疫苗推廣完成國家采購之后，隨著時間推移，在潛在自費市場環境下將迎來一個有吸引力的年度加強針市場，類似于季節性流感疫苗接種市場，而優質的疫苗產品例如三葉草生物聯合佐劑的蛋白新冠疫苗將受到青睞。

值得注意的是，由于奧密克戎病毒“多變”，而市面上的新冠疫苗及加強針僅針對新冠原始毒株，屬于“單價”疫苗，對BA.5和BA.4的抑制效果有所減弱，對此，疫苗生產制造商開始推出新型的“二價”疫苗，三葉草生物亦洞察到了這一點。

三葉草生物潛在的下一代廣譜新冠候選疫苗SCB-2020S（基于貝塔變異株和原始毒株嵌合型的新冠候選疫苗）已在路上，目前已在南非開展I期臨床實驗，SCB-2020S將聯合自研CAS-1佐劑一起進行評估，初步安全性和免疫原性數據預計將在2022年第四季度公布。

三葉草生物其產品迭代與拓展，離不開其蛋白質三聚體化技術平臺—Trimer-Tag?。Trimer-Tag?技術平臺是全球唯一一個利用人源三聚體化標簽設計及開發分泌型共價連接的重組三聚體融合蛋白的技術平臺，依托該平臺，三葉草生物可以生產創新型的共價三聚體化融合蛋白，有效地靶向先前無成藥性的三聚體相關靶點。應用Trimer-Tag?技術平臺，三葉草生物針對狂犬病候選疫苗計劃用其自有的CAS-1佐劑進行開發，預計在2022年第四季度會有更多的臨床前結果和開發計劃的更新。

從技術平臺和管線布局等維度來看，三葉草生物已然具備一定的綜合疫苗研發和生產能力，該公司目前正在評估中后期疫苗資產的業務發展機會，這些疫苗資產可能與內部的三聚體化疫苗組合產生協同作用，并有望帶來近期創造潛在價值的機會。

三葉草生物首席執行官兼執行董事梁果

截至2022年6月30日，三葉草生物擁有約22.56億元的現金和現金等價物，同時其與招商銀行簽訂的高達3億美元的信貸協議也已到位，可以適時滿足商業上市期間潛在的運營資金需求。

“穿越寒冬”，這已成為今年業內的高頻詞匯，但真的走出困境，并非易事，實力、適應力和韌性是創新藥企前進途中不可或缺的三要素。

為了應對當前宏觀經濟環境帶來的挑戰，三葉草生物選擇增強在疫苗開發方面的核心優勢和能力，并審慎地評估其支出，精簡組織以提高效率。其聚焦之舉，似乎與行業走出困境的行為共通，但也透露出“三葉草式”的路徑獨特：接下來，三葉草生物將繼續集中資源實現公司的首要任務，同時確保能夠繼續建立一個專注于疫苗的創新產品組合，帶來近期創造潛在價值的機會。

三葉草生物首席執行官兼執行董事梁果先生躊躇滿志，他表示：“三葉草生物已建立起中國和全球研發團隊，以及生產和商業化能力，即將成長為一家獨特的、專注于疫苗的綜合型公司。”