在知乎上，有人將抗生素的發(fā)明，稱之為人類健康史上唯二的質(zhì)變之一。另一個，是火和熟食的發(fā)明。

　　這么說也不夸張?？股氐呐R床應(yīng)用，直接讓人類對抗細(xì)菌從小米加步槍時代，進入飛機大炮年代，不僅挽救了上百萬人的生命，還把人類平均壽命提高了十年以上。

　　不過，凡事總要講個但是。因為抗生素大規(guī)模的使用，隨之而來的耐藥性問題也越來越突出。顯然，要與耐藥菌斗爭，我們需要不斷升級自己的武器庫。

　　與此同時，一個嚴(yán)峻的現(xiàn)實卻是，受限于“難度開發(fā)大、使用受限并且更新迭代較快”等因素，投入產(chǎn)出比不高的抗生素，逐漸被海內(nèi)外大藥企“拋棄”,阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭早已先后宣布終止抗生素的研發(fā)。

　　回到國內(nèi)來看，根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫顯示，2014年至今，國內(nèi)獲批的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款，其中，由國內(nèi)藥企主導(dǎo)的只有2款。

　　直到剛剛過去的12月16日，才迎來第6款——再鼎醫(yī)藥推出的新型抗生素紐再樂。這給患者和醫(yī)生提供了抗感染治療新的選擇。

　　雖然商業(yè)行為無需與道德綁定，但某種程度上，對抗生素產(chǎn)品的重視程度，一方面體現(xiàn)了企業(yè)的管線戰(zhàn)略布局考慮，另一方面也能體現(xiàn)一家藥企的社會責(zé)任感。解決日益嚴(yán)重的耐藥性問題，具有社會責(zé)任感的藥企才是真正的關(guān)鍵先生。

　　這，也是新生代創(chuàng)新藥企再鼎醫(yī)藥最值得關(guān)注的地方。紐再樂只是開始，其在抗感染領(lǐng)域的重視程度不亞于腫瘤。大幕，才剛剛拉開。

　　紐再樂：新一代超級細(xì)菌克星

　　紐再樂，是再鼎醫(yī)藥第四款獲批的產(chǎn)品。

　　從治療領(lǐng)域來看，這是一款重磅新型抗生素，因為其不僅療效、安全性有保障，給藥方式還更加靈活?？梢哉f，戰(zhàn)斗力十足。

　　先來看療效和安全性方面。作為一種新型四環(huán)素，由于在分子結(jié)構(gòu)方面做了改變，它旨在克服現(xiàn)有四環(huán)素的耐藥性問題[1]。

　　從臨床實驗結(jié)果來看，紐再樂對一些頑強的耐藥菌，具有較好的治療效果，包括超級細(xì)菌——MRSA(耐甲氧西林黃金色葡萄球菌)。

　　根據(jù)名為OASIS-1的臨床實驗，針對MRSA等細(xì)菌引起的急性細(xì)菌皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，紐再樂治療后評估的應(yīng)答率高達(dá)86.1%[2]。

　　也就是說，經(jīng)紐再樂治療后的100個患者中，86個都有效果。這一結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)療法相當(dāng)，該疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答率為83.6%[2]。并且，紐再樂在安全性方面也與標(biāo)準(zhǔn)療法相當(dāng)。

　　你也知道，抗生素的耐藥性早已成為全球關(guān)注的重點衛(wèi)生問題。有統(tǒng)計顯示，抗生素耐藥性感染每年給美國醫(yī)療系統(tǒng)造成超過200億美元的損失，另外還增加了350億美元的社會成本[3]。

　　正因為抗生素耐藥問題帶來的損失太大，美國特地出臺了鼓勵醫(yī)院使用創(chuàng)新型抗生素的措施。2019年8月2日，美國醫(yī)療保險和公共醫(yī)療補助服務(wù)中心公布2020年度住院病人預(yù)支付系統(tǒng)的實施方案：

　　對院內(nèi)抗生素用藥報銷制度做了重大改變，尤其是對新批準(zhǔn)的抗生素給予特別支持，不僅降低了創(chuàng)新型抗生素進入醫(yī)保的門檻，更提高了賠付比例，從50%提高至75%[5]。

　　這樣做無疑是為了改變原來保守治療概念，即先對癥合理使用新型抗生素，以降低耐藥菌的耐藥性。

　　面對嚴(yán)峻的耐藥性問題，國內(nèi)監(jiān)管層也在行動，不僅制定了嚴(yán)格的抗生素管理措施，還通過各項專項計劃鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新、研發(fā)新型抗生素。

　　早在2012年，為了遏制抗生素濫用，我國便下達(dá)了史上最嚴(yán)的限抗令《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》；2016年，國家衛(wèi)生計生委等14部門聯(lián)合印發(fā)了《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)》，為的是在各環(huán)節(jié)加強監(jiān)管，來應(yīng)對細(xì)菌耐藥性帶來的風(fēng)險和挑戰(zhàn)[4]。

　　與此同時，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項自2008年實施以來,將治療“耐藥病原菌感染”藥物作為支持重點，以加快耐藥菌創(chuàng)新藥物的開發(fā)步伐[4]。紐再樂正是其中一員。2020年1月，再鼎醫(yī)藥宣布，公司申請的“創(chuàng)新抗生素藥物ZL-2401(甲苯磺酸奧馬環(huán)素)的臨床研究及獲批新藥證書和生產(chǎn)批件”獲重大專項立項支持。

　　盡管政策支持力度較大，但國內(nèi)醫(yī)生在臨床層面，依然面臨的可能是無新藥可用的困境。根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫顯示，2014年至今，國內(nèi)獲批的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款。

　　眼下，可以針對細(xì)菌耐藥問題的紐再樂獲批上市，無疑為醫(yī)生提供了新的選擇。

　　再來看給藥方式。紐再樂是市場上少有的同時擁有注射劑和口服劑的抗生素，給藥更加靈活，這將是其看點之一。

　　醫(yī)院往往是交叉感染的主要場所，也是耐藥菌滋生的主要“工廠”。根據(jù)衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，我國2014年—2019年報告的醫(yī)院感染現(xiàn)患率為2.3%-2.7%。也就是說，每100起感染中，超過2例為醫(yī)院途徑獲得的[6]。

　　這僅是可統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，還不包括血透科感染病例數(shù)[6]。所以，醫(yī)院感染病例的實際數(shù)據(jù)會更大。早在2006年，國內(nèi)便專門出臺了《醫(yī)院感染管理辦法》規(guī)定，對院內(nèi)感染實施預(yù)防與控制措施。

　　在施行層面，一旦住院患者感染得到控制，醫(yī)生往往會選擇讓其出院。這不僅是為了幫助患者節(jié)省開銷，更是為了減少交叉感染的可能。

　　但回家不意味著患者就不需要接受抗生素的治療。這種情況下，一款兼具注射和口服的新型抗生素，可能會成為醫(yī)生的首選。因為，這不僅方便了患者后續(xù)居家治療，在不改變用藥的情況下，患者的治療確定性也會更大。

　　在疫情反復(fù)的背景下，給藥方式更加靈活的抗生素，或可縮短患者住院周期，這對患者、醫(yī)生無疑都是更好的選擇。

　　也難怪，紐再樂在國內(nèi)的臨床研究及獲批新藥證書和生產(chǎn)獲得重大專項立項支持；上市申請也獲得了優(yōu)先評審資格，加速了上市的進程。

　　滿足國內(nèi)患者未滿足需求

　　作為一款廣譜抗生素，紐再樂獲批上市，你我都可能是潛在受益者。

　　所謂廣譜，你可以理解為“大范圍打擊”。常見的細(xì)菌其實包括幾大類，一般可以分為革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型病細(xì)菌和厭氧菌、真菌等。　　

　　能打擊革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抗生素稱為"廣譜"，比如阿莫西林。而僅對某一類細(xì)菌有效的抗生素稱為"窄譜"，雖然如今抗生素種類繁多，但大多都是"窄譜"的，比如青霉素、頭孢。

　　相對來說，"窄譜"抗生素的使用范圍、方式都會受限。而得益于“廣譜”的性質(zhì)，紐再樂可以幫助我們治療多種細(xì)菌引起的不同感染癥。其中，不少都是平日常見的疾病。比如，紐再樂此次獲批的“社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎”、“急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染”適應(yīng)癥就在我們身邊。

　　“社區(qū)獲得性肺炎”離我們就很近，在醫(yī)院之外場所感染的細(xì)菌或病毒性肺炎，統(tǒng)稱為社區(qū)獲得性肺炎[7]。其中，細(xì)菌是常見的誘發(fā)因素。根據(jù)再鼎醫(yī)藥新聞稿，2015年中國社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎發(fā)病人群達(dá)1650萬例。

　　至于“急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染”，像傷口感染、皮膚膿腫、丹毒等，由化膿性鏈球菌及金黃色葡萄球菌等細(xì)菌引起的皮膚炎癥都包含在內(nèi)，相信大家也不陌生。

　　如果自身免疫力比較弱，比如患有一些基礎(chǔ)疾病如糖尿病、肝硬化的患者，又或者過度勞累、酗酒等情況下造成免疫力下降，“急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染”就有可能找上門來。包括讓不少小姐姐心煩的“痘痘”，有些也是因為細(xì)菌感染導(dǎo)致皮膚有炎癥。

　　所以，單從定義來看，“社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎”以及“急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染”，我們每一個人都可能會中招。

　　與此同時，一個嚴(yán)峻的現(xiàn)實是，由于這兩類疾病的誘發(fā)因素中，耐藥細(xì)菌占比不低，導(dǎo)致常見的抗生素已經(jīng)有點力不從心。

　　以社區(qū)性獲得性肺炎為例。在國內(nèi)，引起該疾病的主要兇手肺炎鏈球菌，對日常常用的抗生素，往往存在較大的耐藥性。

　　比如，肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性達(dá)63.2%—75.4%；對口服青霉素、二代頭孢、注射用青霉素和三代頭孢的耐藥性同樣不低，分別為24.5%-36.5%、39.9%-50.7%、1.9%和13.4%[7]。

　　這種情況下，紐再樂的出現(xiàn)，無疑能夠提供治療新選擇。當(dāng)然，作為一款廣譜抗生素，紐再樂的適用范圍不僅限于此。

　　目前，再鼎醫(yī)藥的美國合作伙伴Paratek針對紐再樂共開展了30多項臨床試驗。其中不少適應(yīng)癥，國內(nèi)需求旺盛。

　　比如非結(jié)核分枝桿菌引起的肺病。非結(jié)核分枝桿菌肺病是由一組非結(jié)核分枝桿菌引起的全身疾病，主要侵犯肺部，且多發(fā)于60歲以上的老年人。在我國雖無大樣本的流行病學(xué)調(diào)查資料，但多個省市報告的數(shù)據(jù)顯示，分枝桿菌的分離率呈逐年增高趨勢，不得不重視[9]。

　　除此之外，紐再樂針對糖尿病足等常見的老年病及炭疽等罕見疾病，都在開展臨床研究。隨著數(shù)據(jù)的不斷殷實，紐再樂無疑能夠滿足更多國內(nèi)患者的用藥需求。

　　腫瘤藥之外的再鼎

　　紐再樂的獲批上市，或許顛覆了大眾對于再鼎醫(yī)藥的認(rèn)知。這不僅是再鼎醫(yī)藥在抗感染領(lǐng)域首款獲批的產(chǎn)品，也是其在抗腫瘤領(lǐng)域之外獲批的第一款產(chǎn)品。

　　過去，得益于諸多重磅抗腫瘤產(chǎn)品的布局以及落地，大多數(shù)投資者對再鼎醫(yī)藥的認(rèn)知“局限”在腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域。如今，是時候重新認(rèn)識一下它了。

　　實際上，自成立之初，抗感染領(lǐng)域便是再鼎醫(yī)藥腫瘤之外的另一大重點布局領(lǐng)域。在該領(lǐng)域，再鼎醫(yī)藥不僅布局了紐再樂，還有另一款重磅產(chǎn)品舒巴坦固定劑量復(fù)方制劑SUL-DUR。

　　這同樣是一款針對細(xì)菌耐藥性問題的抗生素。SUL-DUR可以用于治療包括碳青霉烯類耐藥菌在內(nèi)的鮑曼不動桿菌引起的感染。

　　目前國內(nèi)對于SUL-DUR這一類的新型抗生素，同樣擁有巨大需求。根據(jù)全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2020年度報告，當(dāng)年國內(nèi)至少有21.99萬人次不動桿菌感染[10]。

　　感染人數(shù)規(guī)模較大的同時，不動桿菌感染耐藥性問題也十分嚴(yán)峻。2020年，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率估計為53.7%，甚至一些省份高達(dá)70-80%[10]。

　　要知道，鮑曼不動桿菌是引起導(dǎo)致醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)性肺炎最常見的病原體之一，危害極大[11]。

　　目前在全球范圍內(nèi)，都非常缺乏針對此類菌株的安全有效的抗生素。而SUL-DUR是首個在前瞻性、對照臨床研究中證實對碳青霉烯類耐藥不動桿菌有效的研究性藥物。

　　10月19日，再鼎醫(yī)藥及合作伙伴Entasis宣布了ATTACK研究—評估SUL-DUR對比多黏菌素在鮑曼不動桿菌感染患者中的安全性和療效的全球3期注冊性臨床研究的關(guān)鍵結(jié)果。SUL-DUR首次在碳青霉烯類耐藥不動桿菌(CRAB)患者人群的28天全因死亡率方面達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義上的非劣效性結(jié)論，且在腎毒性方面的安全性事件具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著降低。

　　未來如果一旦獲批，SUL-DUR能夠成為不動桿菌治療，包括多重耐藥感染治療的重要選擇。

　　能夠在腫瘤領(lǐng)域之外“開花”，再鼎醫(yī)藥無疑證明了自己“拓圈”的能力。站在更高層面來說，其落子抗感染領(lǐng)域的意義，遠(yuǎn)不止于此。

　　某種程度上，新型抗生素的研發(fā)并非只是商業(yè)層面的選擇，在耐藥性問題日益嚴(yán)重的當(dāng)下，對抗生素產(chǎn)品的重視程度，更能體現(xiàn)一家藥企的社會責(zé)任感。

　　但放眼全球，抗感染領(lǐng)域幾乎已經(jīng)成為了傳統(tǒng)大藥廠的“棄子”，阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭先后宣布終止抗生素的研發(fā)。核心原因在于，相比腫瘤藥等產(chǎn)品，抗感染藥物的投入產(chǎn)出比太低。由于抗感染領(lǐng)域耐藥性是永久存在的問題，這會導(dǎo)致兩個問題：

　　其一，抗感染藥物的使用會受到更多限制，為了避免新藥過快產(chǎn)生耐藥性，通常在明確耐藥細(xì)菌感染的情況下才能使用，銷售受限；

　　其二，耐藥性不可避免，紅利期也不會持續(xù)太長時間。加上抗感染藥物的挖掘已經(jīng)非常充分，新分子發(fā)現(xiàn)困難重重，一款抗感染藥物的開發(fā)難度，絲毫不亞于腫瘤藥物。

　　同樣的時間和資金投入，獲取的回報卻要更小，這種情況下，海內(nèi)外藥廠紛紛轉(zhuǎn)移陣地。

　　從這個角度來說，紐再樂獲批及抗感染領(lǐng)域的布局，何嘗不是創(chuàng)新藥企的擔(dān)當(dāng)呢？

　　任何一家公司乃至一個產(chǎn)業(yè)，最終實現(xiàn)健康的高質(zhì)量發(fā)展，都需要遵照產(chǎn)業(yè)第一性原理，解決最本質(zhì)的問題。

　　對藥企而言，本質(zhì)是為患者帶來更多更好的治療選擇。無論腫瘤還是抗感染領(lǐng)域，再鼎醫(yī)藥投入重兵，都是對第一性原理最好的詮釋。