自從7月初中國藥監(jiān)部門發(fā)布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則(征求意見稿)》之后,一轉(zhuǎn)眼三個月過去,三季度諸多全球級醫(yī)藥峰會連軸開場。在歐洲腫瘤內(nèi)科學會ESMO年會、世界肺癌大會WCLC、國際分子靶標與癌癥治療大會、美國甲狀腺協(xié)會年度會議上,各國藥企集中發(fā)布其創(chuàng)新藥物的臨床數(shù)據(jù),一些中國藥企管線的價值為世界同行矚目,業(yè)界情緒頗為高漲。

那么這些高光時刻屬于哪些中國創(chuàng)新藥企呢,我們從在這些會議上大出風頭的“好品種”出發(fā)進行回顧。

“好品種”課代表

同類首創(chuàng)、同類最佳、超凡的臨床開發(fā)策略,這些都是“好”的標簽。

在歐洲腫瘤內(nèi)科學會ESMO年會上,有十幾項中國研究被列入大會口頭報告,其中基石藥業(yè)(2616.HK)和信達生物(1801.HK)各有2項研究入選,萬春醫(yī)藥等4家藥企各有一項研究入選。

基石藥業(yè)入選的第一個研究是自研品種舒格利單抗的GEMSTONE-301研究。其對經(jīng)同步或序貫放化療的III期非小細胞肺癌(NSCLC)患者療效顯著;更重要的是其臨床開發(fā)策略的領先性,它是全球第一個在針對III期NSCLC的臨床研究中入組病人時既有經(jīng)同步放化療患者也有經(jīng)序貫放化療患者的PD-(L)1單抗。當前唯一獲批品種度伐利尤單抗在注冊性臨床中只入組了同步放化療病人,而在中國,序貫放化療人數(shù)比同步放化療的兩倍還多。也就是說,舒格利單抗在這個適應癥上市場空間巨大。

舒格利單抗還有過人之處,在世界肺癌大會WCLC上入選口頭報告的GEMSTONE-302研究數(shù)據(jù)顯示,舒格利單抗用于聯(lián)合化療一線治療IV期NSCLC,兩個主要療效數(shù)據(jù)均排在諸多競品中的前二。

舒格利單抗不但有希望做到IV期NSCLC領域中同類最佳,更有望成為全球第一個同時覆蓋III期和IV期NSCLC的PD-(L)1單抗,還通過高效的臨床開發(fā)策略將原本需要多個臨床試驗的工作在一個臨床試驗中完成,極大地降低了資源和時間成本。

基石藥業(yè)對同類最佳策略的運用也體現(xiàn)在另一個品種CS5001上,這是以ROR1為靶點的抗體偶聯(lián)藥物ADC,已入選2021年國際分子靶標與癌癥治療大會重磅研究摘要,數(shù)據(jù)顯示其在ROR1高表達的血液腫瘤和實體瘤的治療中極具潛力。

 (圖一:舒格利單抗的臨床開發(fā)策略  來源:基石藥業(yè))

基石藥業(yè)入選ESMO年會口頭報告的第二個研究,是艾伏尼布的中國注冊橋接研究CS3010-101。據(jù)ESMO披露的數(shù)據(jù),其用于IDH1突變的成人復發(fā)或難治性急性髓系白血病時,患者顯著獲益。艾伏尼布是已在美國獲批的全球首款針對IDH1突變癌癥的強效口服靶向抑制劑,屬于同類首創(chuàng)。

基石藥業(yè)擁有多個同類首創(chuàng)品種。普吉華是中國首款獲批上市的RET抑制劑,近期在WCLC大會公布了晚期RET融合陽性NSCLC中國患者研究數(shù)據(jù),在美國甲狀腺癌協(xié)會年會上公布了RET突變甲狀腺髓樣癌中國患者研究數(shù)據(jù),兩次均以口頭報告形式獲得業(yè)界矚目,該品已于3月份在中國獲批上市。比普吉華晚上市一周的泰吉華是全球首款高特異性KIT/PDGFRA激酶抑制劑,是首個在中國獲批用于PDGFRα外顯子18突變胃腸道間質(zhì)瘤的治療藥物。

信達生物入選的兩項研究均關于信迪利單抗,分別是聯(lián)合化療一線治療晚期食管鱗癌患者和治療晚期胃及胃食管結(jié)合部腺癌患者。ESMO披露數(shù)據(jù)顯示,兩個研究的期中分析都達到了主要研究終點,患者明顯獲益。

科濟藥業(yè)(2171.HK)在ESMO會議上報告了自體CAR-T候選產(chǎn)品用于治療CLDN18.2陽性實體瘤的數(shù)據(jù),客觀緩解率(ORR)獲益明顯,在既往至少2線治療失敗的胃癌患者中,與歷史數(shù)據(jù)相比療效顯著提高。這是開發(fā)專有技術平臺帶來的優(yōu)勢。

萬春醫(yī)藥在ESMO會議上報告了普那布林聯(lián)合多西他賽對比多西他賽單藥二/三線治療EGFR野生型NSCLC患者的最終III期研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,與標準治療多西他賽相比,普那布林聯(lián)合多西他賽在OS主要終點和多項次要終點都具有統(tǒng)計學顯著性的差異,研究獲得圓滿成功。這又是一個全球首創(chuàng)的好品種。

同類首創(chuàng)和同類最佳能帶來治療地位的獨特性,出色的臨床開發(fā)策略能助力市場規(guī)模,專有技術平臺能提升自身價值。

一切“好品種”都是 “不一樣”的。因為不一樣,就可以避開最激烈的競爭,就有臨床價值優(yōu)勢,在醫(yī)保談判時底氣更足。

(圖二:中國“好品種”課代表   來源:網(wǎng)絡匯總)

“以臨床價值為導向”利好同類首創(chuàng)和同類最佳

回顧《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則(征求意見稿)》,其實它是靶向me-too藥的。對于這種仿制式創(chuàng)新,本來市場就在逐漸淘汰該模式。

下圖展示了原研品種和中國me-too品種的上市時差的變化趨勢。而現(xiàn)在由基石藥業(yè)開發(fā)中國市場的普吉華,美國與中國基本同步上市,這種高效率徹底打掉me-too藥的存在空間。

(圖三:原研品種與中國品種上市時差變化趨勢   來源:網(wǎng)絡匯總)

征求意見稿更是讓me-too藥的審評難度劇增。“以臨床價值為導向”翻譯過來就是頭對頭比較,后來的必須比前面的好,根子上革了me-too的命。

劣幣走了,良幣才有機會;市場空了,同類首創(chuàng)和同類最佳就可以加速布局和持久熱銷。像基石藥業(yè)的舒格利單抗有同類最佳的潛質(zhì),艾伏尼布、普吉華和泰吉華都是同類首創(chuàng),全是能從臨床價值為導向的研發(fā)原則中獲益的品種。

而國家政策是非常鼓勵同類最佳和同類首創(chuàng)的新藥進入醫(yī)保目錄的,2017年時從上市到進入醫(yī)保需要4.7年,2020年只需要1.3年。伴隨著醫(yī)藥銷售規(guī)則的重啟,進入醫(yī)保后短期就能放量。

“自研+引進”是主流藥企共同選擇

在強調(diào)臨床價值的環(huán)境里,同類首創(chuàng)和同類最佳是唯二的選擇。但醫(yī)藥研發(fā)固有規(guī)律就是高風險高收益,只有少數(shù)項目能走到最后。自研是一個藥企發(fā)展的根基,但靈活的引進政策能夠幫助藥企快速獲得新治療手段切入點,能以低成本獲得大有潛力的管線。

海外巨頭如輝瑞、諾華,引進這樣的管線向來毫不手軟。而國內(nèi)常青樹恒瑞,7月份以來也是大手筆頻頻。可以說,引入優(yōu)質(zhì)早期項目的能力驗證了一個企業(yè)對行業(yè)發(fā)展方向的預見性。

去年,基石藥業(yè)與LCB公司就CS5001的開發(fā)和商業(yè)化達成授權(quán)協(xié)議,主導CS5001在韓國以外全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化;該品種獨特設計帶來的“雙控”機制有效地降低了與傳統(tǒng)ADC設計中的典型毒性問題,擁有更好的安全性;現(xiàn)在已完成臨床申報所需的臨床前研究,在多種表達ROR1的細胞系展現(xiàn)出了較強的選擇性細胞毒性,并在異種移植小鼠模型中顯示出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性;在國際分子靶標與癌癥治療大會上公布的數(shù)據(jù)完美驗證了基石藥業(yè)挑選早期品種的能力,既省時間又省錢。

實際上,基石藥業(yè)引進品種已有兩款上市,上半年兩個月銷售額接近8000萬人民幣,而且另一款艾伏尼布也有望今年獲批。

引進的品種需要與自研品種形成協(xié)同效應。恒瑞license-in的品種是可以與它現(xiàn)有品種在腫瘤市場上發(fā)揮協(xié)同作用的,大家是戰(zhàn)友。基石藥業(yè)也是如此,與輝瑞合作開發(fā)的Lorlatinib、負責在中國開展臨床的普吉華與自行研發(fā)的舒格利單抗都是深耕NSCLC領域的。

如果沒有自研管線作為根基而純粹地買,今天的資本市場很難接受這樣的模式,9月下旬一家藥企被科創(chuàng)板拒之門外,就是這個原因。

中國創(chuàng)制新藥企管線價值獲得跨國背書

藥品價值最終要靠能不能賣說話。在歐美市場賣藥,是每個中國創(chuàng)新藥企的奮斗目標,但現(xiàn)在能靠實力拼出一片天的藥企不多。這實力既包括管線全球布局能力,也包括BD能力。

看管線全球布局能力,主要看重從美國監(jiān)管機構(gòu)獲得創(chuàng)新療法認定、加速審評這些特殊認可形式的能力。美國FDA是世界最大體系最復雜的藥審機構(gòu)。在部分此類案例統(tǒng)計中,基石藥業(yè)榜上有名。基石藥業(yè)三大自研免疫抗腫瘤骨架藥物中已有兩個獲得特殊認可,舒格利單抗(PD-L1單抗)被納入FDA突破療法,CS1003(PD-1單抗)獲得孤兒藥認證。

(圖四:中國創(chuàng)新藥獲得美國監(jiān)管機構(gòu)特殊認可的案例   來源:網(wǎng)絡匯總)

看管線開發(fā)和BD的綜合能力,則是看授權(quán)金額。國內(nèi)能與海外藥企達成10億美元以上巨額授權(quán)的新藥公司屈指可數(shù),包括榮昌生物授權(quán)西雅圖基因維迪西妥單抗,百濟神州授權(quán)諾華替雷利珠單抗,天境生物授權(quán)艾伯維CD47單抗,基石藥業(yè)授權(quán)EQRx公司舒格利單抗。國際買家愿意用如此高價買入像舒格利單抗這樣的國產(chǎn)自研品種去搏擊當前跨國藥企品種占優(yōu)的歐美市場,很明顯該管線的臨床療效與安全性已經(jīng)足以撼動海外競爭格局。

管線價值能獲得跨國背書的中國創(chuàng)新藥企,在投資者眼中,少而珍貴。

能夠獲得市場青睞的藥企,必須擁有好品種,符合國家行業(yè)政策,能引進優(yōu)質(zhì)早期項目,能開發(fā)歐美市場。

醫(yī)藥行業(yè)整體調(diào)整已有三個月,市場需要回歸理性。當下一些創(chuàng)新藥企,其估值已遠遠低于國際投行的推薦價格,須知它們的管線屬于同類首創(chuàng)和同類最佳,與國家去偽存真的行業(yè)創(chuàng)新導向政策完全相符,價值回歸勢在必行。

從全盤角度講,中國的快速老齡化使醫(yī)藥需求猛增,退行性疾病和癌癥發(fā)病率攀升而大量臨床需求未獲滿足,當下一些中國創(chuàng)新藥企的實力贏得國際同行矚目,這些現(xiàn)實情況是我們認為在中國創(chuàng)制新藥大有可為的基石要素所在。