2021年， 兩款CAR-T免疫細胞治療產品在國內的接連上市，第1張免疫細胞治療處方在三甲醫院的正式開出，首位接受免疫細胞治療的惡性血液腫瘤患者無癌出院，在短短幾個月內接連發生，給了國人極大的沖擊。人們突然感受到：免疫細胞治療的全新時代恐怕早已開啟，許許多多癌癥患者的預后將被徹底改變。

與此同時，國際著名期刊《細胞療治療》（CYTOTHERAPY）也在6月刊發出一篇文章[1]，該文章顯示出，隨著自體CAR-T免疫細胞成為多種疾病的標準治療方法，在早期將健康的血液或來自高危患者的單個核細胞（PBMC）儲存起來，會成為獲得用于臨床治療的CAR – T免疫細胞更快捷、更可靠的方式。

CAR-T免疫細胞治療的普及還有哪些問題亟待解決？

目前，全球與國內均已經有多款CAR-T免疫細胞治療產品通過審批接連上市。2021年7月，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院周劍峰和肖毅開出一張CAR-T免疫細胞治療淋巴瘤的處方，轟動全國；8月26日，國內首例CAR-T免疫細胞治療的淋巴瘤患者在上海瑞金醫院出院，8月31日，又一位淋巴瘤患者接受免疫細胞治療后在蘇大附一院出院，兩位患者目前體內已無癌細胞，癥狀已得到完全緩解。

同一時間，熱搜上更多的則是“120萬一針抗癌新藥”的標題，社會評論大多認為目前的免疫細胞治療價格過于高昂，難以讓尋常百姓真正受益。這意味著，當前免疫細胞的臨床發展，仍然面臨著許許多多的新挑戰，在這些挑戰中，既有有關于臨床使用的挑戰，也有關于細胞供應的挑戰。

根據《細胞療治療》（CYTOTHERAPY）刊文所述，在CAR-T免疫細胞治療上，目前至少有四個顯而易見的難點與痛點：

第一，對患者血液的單采收集和對單個核細胞（PBMC）的收集，對臨床機構本身的實驗室及設備調節具有較高要求；

第二，即便臨床機構有能力完成單個核細胞的提取與臨時存儲，如何保障每次都100%成功地制造CAR-T免疫細胞也是醫院或者臨床機構經常會遇到的問題；

第三，在重癥患者的治療中，預先化療會影響T細胞的質量和功能，從而用這樣的患者的T細胞制成的CAR-T細胞，對疾病的治療能力也會產生折扣。[2-4]

第四，很多患者可能會在等待CAR-T細胞制造的過程中死于疾病本身，或者疾病導致的其他并發癥。

臨床試驗結果顯示[1]，已經上市的CAR-T細胞治療產品都面臨著細胞制造失敗的風險：例如 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）的細胞制造失敗率為0.9%， Kymriah（tisagenlecleucel ）的細胞制造失敗率為7.3%，Breyanzi （lisocabtagene maraleucel）的細胞制造失敗率為0.6%。而等待CAR-T細胞治療時患者死亡率也很高，據報道為1.8 -9.7%。

而這篇文獻同時也指出，如果在CAR - T細胞治療之前患者的免疫細胞（T細胞）等，已經被低溫儲存起來，這可能會潛在地加快CAR-T免疫細胞制造的過程與效率，提高治療質量，從而消除一些障礙，讓治療的成功率變得更高。

免疫細胞存儲：為CAR-T細胞制造提供可靠來源

提前進行免疫細胞的存儲，首先可以解決前述的第一和第三個問題：血液樣本單采、細胞分離提取以及存儲對醫院等臨床機構實驗室規格的要求，以及疾病和治療過程對T細胞質量的影響。

在惡性腫瘤發生前或患者接受多種化療前，將T細胞保存起來，確實可以作為自體CAR -T細胞制造的更可靠和有效的來源。

研究證實，化療前的患者，或者是惡性腫瘤緩解期的患者，又或者是惡性腫瘤發展前的健康人群，都可以進行T細胞等免疫細胞的預存儲。通過靜脈穿刺收集血液，而后分離出免疫細胞，就能夠對這些健康的免疫細胞進行長期的冷凍保存。

同時，提前存儲免疫細胞還在一定程度上節約了T細胞分離提取的時間，在一定程度上提高了CAR-T細胞生產的效率，減少了患者的等待時間以及感染風險。

目前，免疫細胞的存儲技術在國際及國內上都已經非常成熟，從精子、卵子以及干細胞的凍存擴展而來，一些高規格的臨床級細胞庫及生物樣本庫，都能夠實現免疫細胞的商業化存儲。比如美國的CBR、HealthBanks，國內的博雅干細胞庫等。

而關于CAR-T免疫細胞制造的成功率及更高效率的問題，在細胞治療的產業上游，也出現了全新的解決方案。

細胞制造的自動化：提高CAR-T免疫細胞質量及制造成功率的全新解決方案

為什么CAR-T免疫細胞的制造成功率不高？這是因為目前大部分的CAR-T免疫細胞產品都依賴于人工制作。復星國際執行董事兼聯系CEO陳啟宇在接受媒體專訪時表示：“一名CAR-T產品生產線上的合格技術員工的培訓成本就要30萬人民幣。”而即便是如此高昂的人工成本，也畢竟是人工操作，難以避免質量的波動、效率的低下。這也成為目前的CAR-T細胞藥物價格極為高昂的一個重要原因。

如何避免細胞制造失敗，同時又提高制造效率？達成這兩點，一方面可以降低CAR-T藥物的價格，另一方面能夠讓治療的有效率更高，直接解決免疫細胞臨床上的最大痛點，因而一直是業界關注的焦點。

現如今，已經有創新性解決方案輸入市場，并給業內提供了答案：即CAR-T細胞的自動化生產。這種自動化的、封閉式的生產方式，不僅使得CAR-T細胞藥物大規模的生產成為可能，而且CAR-T細胞制造的安全性、有效性更高，成本更低，逐漸被認為是CAR-T細胞治療商業化發展的“必經之路”。

2018年，著名期刊《生物技術進展》（Biotechnology Advances）發表的一篇文章中首次提及了國內生物科技企業博雅控股集團專利的封閉式、自動化免疫細胞制造平臺CAR-TXpress?，作為這一領域的代表性技術平臺展現。2021年，全球最大的干細胞產業博客BioInformant在重點關注免疫細胞存儲的價值以及存儲機構的概況的同時，也提及了這款名為CAR-TXpress?的免疫細胞制造技術平臺。這款全封閉的免疫細胞制備系統，符合CAR-T制備的GMP要求，能夠高效進行CAR-T免疫細胞的大規模生產，在業內已獲得廣泛關注。這個技術平臺包含了通過FDA 510(k)認證的自動化細胞清洗和配方系統PXP?-LAVARE，及細胞分離處理系統PXP?-1000。據悉，博雅控股集團利用這些自有的模塊化的技術系統，正在為CAR-T免疫細胞藥物的開發機構，提供從CMO到CDMO的服務，幫助免疫細胞藥物研發機構及醫院等臨床機構提高CAR-T細胞制造效率、降低細胞藥物的生產成本。2021年，東吳證券股份有限公司聯席首席分析師周新明在行業會議上表示，經測算，在細胞療法CDMO的協作下，國產的CAR-T產品有機會降到18萬左右，未來甚至可以降到10萬以下。[5]

2021年，CAR-T免疫細胞治療加快了卷席生物技術領域的步伐，臨床應用的拓展、免疫細胞治療藥物的接連上市帶來的是產業的爆發，以及對高質量細胞來源以及高質量細胞制造更為急迫的需求。

隨著免疫細胞存儲觀念的普及，以及自動化、封閉式的細胞存儲及細胞制造全新解決方案在產業內的滲透，CAR-T免疫細胞治療將實現更高質量的發展，讓更多的患者生命得到挽救，生存治療獲得提升，讓更多的家庭受益于可靠的免疫細胞治療產品。

參考文獻：

[1] K. Palen et al. al.Manufacturing chimeric antigen receptor T cells from cryopreserved peripheral blood cells: time for a collect-and-freeze model?  Cytotherapy 00 (2021) 1-6.

https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2021.07.015

[2] Lee DW, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lym-

phoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation

trial. Lancet 2015;385(9967):517–28.

[3] Shah NN, Fry TJ. Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nat Rev Clin

Oncol 2019;16(6):372–85.

[4] Singh N, et al. Early memory phenotypes drive T cell proliferation in patients with

pediatric malignancies. Sci Transl Med 2016;8(320):320ra3.

[5]分析師談CAR-T療法：未來或降至十萬，三五年后激烈競爭《澎湃新聞》