阿爾茨海默病（AD）是全球十大死因之一，占“老年癡呆癥”病例的絕大部分。因發(fā)病隱秘，且發(fā)病率隨年齡增大會持續(xù)上升，目前已席卷全世界各個角落，無情吞噬著患者的健康以及家庭的幸福。隨著社會老齡化加速，阿爾茨海默病患者人數(shù)不斷攀升，多國已將該疾病列入重要的公共衛(wèi)生管理議題之一。

但是，阿爾茨海默病尚缺乏治愈的手段，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年科主任醫(yī)師郭起浩接受采訪時表示：“認(rèn)知功能下降是阿爾茨海默病能最早觀察到的前兆。我國認(rèn)知功能下降人群日趨龐大，如果忽視對這類人群的早篩與干預(yù)，或?qū)⒁鐣摹V呆危機’”。

“癡呆危機”或?qū)⒁u感、認(rèn)知誤區(qū)是主要因素

阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，隨著疾病的發(fā)展，患者大腦神經(jīng)元持續(xù)受損，導(dǎo)致包括思考、學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能下降、減退，直至進(jìn)入癡呆，最終喪失一切生活自理能力，最后往往死于各種并發(fā)癥。

近年來，這種致命疾病的患者人數(shù)正以驚人的速度增長。據(jù)《2019世界阿爾茨海默病報告》統(tǒng)計，世界上每3秒就會多一名癡呆癥患者，包括阿爾茨海默病在內(nèi)的全球癡呆癥患者已有5000萬人，到2050年將達(dá)1.52億人。而中國是全球阿爾茨海默病患者最多的國家，占全球的25%，包括阿爾茨海默病在內(nèi)地癡呆癥患者已經(jīng)超過1000萬人。

令人擔(dān)憂的是，患者病恥感是導(dǎo)致阿爾茨海默病的認(rèn)知程度低、就診率低、接納醫(yī)治占比低的主要原因之一。世界最大規(guī)模阿爾茨海默病態(tài)度調(diào)查顯示，遍布155個國家的7萬名樣本中，有超出85%的患者表示，在社交活動中覺得“被忽略”、“被抵觸”，并且在有全國癡呆癥計劃和宣傳活動的國家，即便意識到自己有問題時，仍然會推遲尋求幫助。報告顯示，60%的家庭回避談?wù)摶颊叩牟∏椤２簧倥R床醫(yī)生反映，患者得知病情后產(chǎn)生病恥感，從而回避交流、脫離醫(yī)院治療，導(dǎo)致病情加速。

此外，公眾對疾病的誤解和忽視也是阿爾茨海默病無法被早期干預(yù)的重要原因。2019年《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報告》顯示，85%的阿爾茨海默病患者家庭認(rèn)為老人記憶下降是自然衰老過程，沒有必要治療而延遲就診。而一旦阿爾茨海默病患者進(jìn)入“癡呆”階段，會失去自理能力，給家庭、社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任賈建平教授及其團隊在《阿爾茨海默病在中國以及世界范圍內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)的重新評估》論文中指出，在阿爾茨海默病的疾病負(fù)擔(dān)中，門診費、住院費等直接醫(yī)療費用僅占總花費的32.51%，剩下的67.49%均為非直接醫(yī)療費用，包括就醫(yī)的交通住宿費、家庭正規(guī)護(hù)理費以及照護(hù)者的精神痛苦和意外受傷等。2015年，中國阿爾茨海默病患者的年人均花費為19144.36美元（約合人民幣13萬元），我國阿爾茨海默病所致社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)總額達(dá)到1677.4億美元（約合人民幣11406億元）。預(yù)計到2030年，我國阿爾茨海默病經(jīng)濟負(fù)擔(dān)將達(dá)到2.54萬億美元（折合成人民幣約17萬億元）。

在承擔(dān)高額經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的同時，照料資源稀缺也將成為未來的社會問題。

“專業(yè)護(hù)理機構(gòu)相對較少，如果有的話也比較昂貴，一般養(yǎng)老機構(gòu)（一個月）四五千，如果對失智癥專業(yè)照顧的話基本上是（一個月）一萬上下，所以很多老人沒法承擔(dān)這樣的費用。”中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會常務(wù)委員兼副秘書長、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生張楠表示，阿爾茨海默病患者的照護(hù)，不僅僅是個醫(yī)學(xué)問題，更是一個社會問題。

“目前中國老齡化速度正在加快，表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降的人群將越來越龐大，如果沒有及時意識到早篩的重要性，可能會引爆社會‘癡呆危機’，給家庭和社會造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。”郭起浩補充道，中國將在2022年時正式進(jìn)入老齡社會，65歲及以上人口將占總?cè)丝诘?4%以上。與此同時，高發(fā)于65歲以上的阿爾茨海默病也正以每年新增30萬患者的速度爆發(fā)式蔓延。據(jù)估計，到2050年中國阿爾茨海默病患者及其他癡呆患者將超過4000萬人，超出加拿大總?cè)丝凇?/p>

避免癡呆“束手無策”，認(rèn)知功能下降亟需早辨別、早干預(yù)

據(jù)了解，阿爾茨海默病病程主要分為三大階段：第一階段，無法觀察到明顯癥狀，但大腦已發(fā)生諸如A?沉積等病理變化；第二階段，輕度認(rèn)知功能障礙（MCI），表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降；第三階段為癡呆階段。

“早辨別、早干預(yù)”是醫(yī)學(xué)專家對延緩疾病的一致建議。張楠表示，阿爾茨海默病要特別強調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，讓病人盡量維持在輕中度的水平。北醫(yī)六院記憶中心主任王華麗教授也有同樣的建議，她認(rèn)為患者和家屬應(yīng)該在發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)癥狀時就進(jìn)行專業(yè)篩查，以盡早確診和治療，“對于阿爾茨海默病來說，越早發(fā)現(xiàn)，越早干預(yù)，效果越好。”

2019年，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《阿爾茨海默病預(yù)防與干預(yù)核心信息》時明確指出，患者和家人應(yīng)知曉阿爾茨海默病早期跡象，加以積極預(yù)防干預(yù)。

“在日常生活當(dāng)中，當(dāng)人們最早能夠辨別出患者變化時，往往處于MCI階段，患者表現(xiàn)出記憶、語言、計算等認(rèn)知功能下降，比如買菜忘了付錢、要買五樣菜只買了三樣菜等生活細(xì)節(jié)。”郭起浩認(rèn)為，由于起病癥狀不明顯，大部分人把認(rèn)知功能下降誤解為“老糊涂”，也有不少患者及家屬因為病恥感而錯過認(rèn)知功能下降階段的篩查和干預(yù)。

郭起浩表示，在認(rèn)知功能下降階段如果無法及時篩查、干預(yù)，待疾病發(fā)展至第三階段時將束手無策，“有一點需要特別警惕，65歲以上人群的MCI患病率高達(dá)20%，超過一半的MCI患者會在5年內(nèi)進(jìn)展為癡呆階段。”

藥物研發(fā)如大型“墳場”，中國創(chuàng)新藥九期一或成新希望

郭起浩說，“早期篩查意味著實施早期治療，藥物干預(yù)認(rèn)知功能下降是治療疾病的重要手段之一。”

然而，由于阿爾茨海默病的發(fā)病機制尚不明確等原因，該領(lǐng)域如同藥物研發(fā)的大型墳場，使得國際制藥巨頭幾近全軍覆沒，其中包括羅氏、禮來、阿斯利康、默沙東、強生等藥企。

2019年3月，基于A?沉積以及Tau蛋白假說進(jìn)行研發(fā)的新藥阿杜那單抗（Aducanumab）因臨床試驗效果不佳而終止項目。雖然研究人員重新分析試驗數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，長時間使用高劑量能夠使患者認(rèn)知功能得到改善，并于今年正式提交新藥上市申請，但其數(shù)據(jù)的爭議和明顯的副作用，仍然使得業(yè)內(nèi)對其前景非常謹(jǐn)慎。

藥物研發(fā)屢次失敗，使得學(xué)術(shù)界不斷尋找新的發(fā)病機制假說和治療阿爾茨海默病的新策略。近年，科學(xué)家對阿爾茨海默病的發(fā)病原理進(jìn)行了多角度研究。令人欣喜的是，中國的研究團隊通過二十年的潛心研究，為靶向腦-腸軸治療阿爾茨海默病這一新策略提供了翔實證據(jù)。

“基于阿爾茨海默病患者腸道菌群具有其特殊組成，我們（研究團隊）推測腸道中大量動態(tài)平衡的促炎和抑炎菌群在外界壓力刺激條件下失去平衡、進(jìn)而導(dǎo)致促炎發(fā)生，最終通過‘腦-腸軸’促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。”中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授朱書在解讀研究成果時指出，神經(jīng)炎癥與A?沉積密切相關(guān)，中國研究團隊證實了這一猜想，并且提供了阿爾茨海默病腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)大腦神經(jīng)炎癥的具體分子機制。

具體來說，中國研究團隊通過系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別時苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生，降低外周及中樞炎癥，減少腦內(nèi)A?沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能下降。除了靶向調(diào)節(jié)腸道菌群失衡外，GV-971還能直接透過血腦屏障，通過多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲A?，抑制A?聚集體的形成，并使已形成的聚集體解聚。

公開資料顯示，基于上述研究成果研發(fā)的阿爾茨海默病新藥“九期一”已于去年年底獲批上市。該藥物臨床實驗結(jié)果顯示，藥物有效率高達(dá)78%，服用9個月以后將顯著改善患者認(rèn)知功能下降的趨勢。今年4月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)該藥物的國際多中心三期臨床試驗，據(jù)悉該項研究預(yù)計在2024年完成，爭取2025年完成新藥全球注冊。